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人乳头瘤病毒感染与生育问题分析 本文简介：人乳头瘤病毒(HPV)是妇女最常见的性传播疾病病毒，据估计全球范围内女性HPV感染率为11.7%，HPV感染高峰人群是有性生活、年龄＜25岁的年轻女性［1］。约80%HPV感染可以在1～2年内自然清除，但是30岁以后其自然清除率显著下降，常为持续感染。由于HPV感染的中位持续时间估计为12个月，孕前
人乳头瘤病毒感染与生育问题分析 本文内容：
人乳头瘤病毒(HPV)是妇女最常见的性传播疾病病毒，据估计全球范围内女性HPV感染率为11.7%，HPV感染高峰人群是有性生活、年龄＜25岁的年轻女性［1］。约80%HPV感染可以在1～2年内自然清除，但是30岁以后其自然清除率显著下降，常为持续感染。由于HPV感染的中位持续时间估计为12个月，孕前HPV感染可能在孕期甚至产后持续存在，这不可避免地导致孕妇及其家人产生焦虑情绪。越来越多的证据表明，HPV感染在妊娠期更容易持续存在，其原因是妊娠期母体免疫功能改变会降低HPV清除能力。目前并没有足够证据证实HPV感染与不良妊娠结局直接相关，加之临床中缺乏有效治疗HPV感染的方法，因此妇产科医生应该向HPV阳性妇女详细解释，告知相关问题，尽量消除患者疑虑。本文将重点讨论HPV感染与不良妊娠结局的关系、HPV感染对子代可能的影响以及孕期HPV感染的处理及分娩方式的选择，此外还涉及HPV疫苗与妊娠相关问题。关于妊娠期宫颈癌前病变及宫颈癌的筛查、诊断、处理及影响，各国均有相应指南，本文不做累述。
1HPV感染与不良妊娠结局
母体感染、炎症、阴道微环境变化被认为与流产、自发性早产及妊娠期高血压疾病等不良妊娠结局(adversepregnancyoutcomes，APO)相关［2～4］。生殖道HPV感染具有较长潜伏期。很多研究已从羊水、胎盘滋养细胞、脐带血中检测出HPV，提示HPV可以在孕期发生母婴垂直传播。体外研究和动物模型均证实HPV对妊娠结局的不利影响。HPV可在滋养细胞中复制，抑制囊胚形成，阻碍胚胎植入子宫内膜，诱导胚胎细胞凋亡，增加自然流产的风险。HPV与滋养细胞的相互作用可能会引发超敏反应，导致妊娠并发症，如妊娠期高血压疾病或者早产［5］。但是观察性研究报道HPV对APO的作用不明确［1］。一些研究结果认为HPV与绒毛膜羊膜炎、胎儿生长受限、胎膜早破、早产、子痫前期有关，而另一些研究没有发现其相关性，或者认为HPV不是APO一个独立危险因素，但可能会加剧其他生殖道感染对妊娠的影响。鉴于HPV主要经过性行为传播，HPV对男性生育能力的影响不可忽略。HPV感染对男性的影响主要表现为精子活力降低，产生抗精子抗体，精子DNA碎片化增加。对于人工授精和体外受精－胚胎移植，有研究报道HPV感染可能会降低累计妊娠率，但更多的证据显示HPV对临床妊娠率和自然流产率没有任何影响。
2HPV感染对子代的影响
HPV可以导致幼儿出现黏膜、结膜及呼吸道感染，其中幼儿型呼吸道乳头瘤病是最严重的疾病，其首发症状往往是声音嘶哑，多于2～5岁确诊，常需多次手术。流行病学研究提示，该病与孕妇肛门生殖器尖锐湿疣有一定联系。早在2003年国外学者报道，孕妇患生殖道尖锐湿疣其后代发生幼儿型呼吸道乳头瘤病的几率是7‰，较未感染孕妇增加231倍，分娩时间超过10小时其新生儿感染几率增加2倍，但是剖宫产并不能防止新生儿患病［6］。早期的研究曾提示，新生儿经过患尖锐湿疣的孕妇的产道会发生HPV感染，但是之后的研究发现，破膜前即行剖宫产的患者仍然可能发生新生儿感染，并且无论哪种分娩方式均在胎盘组织、胎儿脐血中查见HPV-DNA，提示母婴垂直传播可以发生在孕期。
3孕期HPV感染的处理及分娩方式的选择
鉴于目前病毒治疗缺乏有效手段，并且治疗孕妇肉眼病损并不能消除体内HPV感染，特别是阴道上段及宫颈管内病毒，因此孕期治疗尖锐湿疣不能杜绝HPV的母婴垂直感染。孕期治疗HPV感染的指征与非孕期相似，治疗目的是缩小局部病损阻碍产道影响阴道分娩。孕期治疗HPV不宜选择鬼臼毒素、干扰素和氟尿嘧啶，早年的研究认为，局部使用三氯醋酸安全有效［7］，并且妊娠后期使用三氯醋酸后HPV清除率高、复发率低，此外孕期可以考虑冷冻治疗［8］。已有的研究表明，剖宫产并不能防止母婴垂直传播，因此对于患尖锐湿疣的孕妇不必为了预防新生儿感染而行剖宫产，如果尖锐湿疣病损严重影响产道，可能导致难产或者严重出血可行剖宫产［9］。
4HPV疫苗预防不良妊娠结局
HPV预防性疫苗对疫苗靶向的HPV亚型感染是非常有效的，而且HPV疫苗的安全性也得到了证实。欧美及亚洲的发达国家和地区已将HPV疫苗列入常规接种，2017年我国已正式上市。关于HPV疫苗预防HPV相关APO的有效性已获得越来越多文献的支持［9，10］。HPV疫苗接种计划的普遍实施预计会降低HPV流行率和相关疾病的发病率，特别是HPV疫苗有望降低宫颈癌和癌前病变的发生率，减少宫颈切除率，从而减少早产。尽管理论上接种HPV疫苗可以激发孕妇及胎儿免疫力，从而降低母婴垂直传播风险，并且孕期接种HPV疫苗是安全的，不会增加流产、死胎、胎儿相关疾病的风险，但目前并不推荐孕期接种HPV疫苗。当然如果开始接种后发现妊娠，可以继续妊娠，但是应将后续接种推迟至产后。然而目前的困惑还是因为没有足够的证据证明HPV对妊娠结局的潜在有害作用，不足以支持HPV疫苗对妊娠结局的潜在益处。期待今后更多研究能够进一步阐明HPV感染与APO的关系，如果证实HPV感染对妊娠结局存在有害影响，可以通过接种HPV疫苗加强APO的一级预防，如果证实HPV感染与APO没有关系，将会消除HPV感染孕妇的疑虑。
5结语
随着我国宫颈癌筛查国家计划的实施，越来越多的妇女被检测出HPV感染。由于该人群多数是育龄期妇女，这将不可避免地导致该人群对能否正常生育产生诸多困惑和焦虑，妇产科医生需要向感染HPV的育龄期妇女宣教，告知HPV感染对生育的影响不大，目前也没有足够证据证实HPV感染与APO直接相关，据此我国孕前和孕期保健指南并没有建议孕前妇女常规进行HPV检测。但是因为HPV感染存在发生宫颈癌前病变及宫颈癌的风险，指南建议孕前妇女需进行宫颈细胞学检查排除宫颈病变，这也符合宫颈癌筛查指南关于30岁以下妇女不必常规行HPV检测这一建议。我们应该将筛查重点放在HPV感染是否导致宫颈病变而非HPV感染本身，这样做可以避免HPV感染的人群产生不必要的恐慌。孕期不必治疗HPV感染，但是对于生殖道尖锐湿疣可采用三氯醋酸或者冷冻法进行局部治疗。孕妇感染HPV可在产前及产时发生母婴垂直感染，但是目前认为择期剖宫产并不能预防新生儿HPV感染。对于感染HPV孕妇的后代应该密切随访，及时诊治幼儿型呼吸道乳头瘤病。孕期不推荐HPV疫苗接种，接种后发现妊娠可以继续妊娠，建议将后续接种推迟至产后。
作者：廖光东 姚强 单位：四川大学华西第二医院
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